Manoma, kad pirmoji bažnyčia pastatyta iš tvirtovės iki 1387 m. Bažnyčia Merkinėje minima 1392 m., 1496 m. atnaujinta. 1442 m. Ldk Kaimieras bažnyčiai skyrė turtų. Kiti valdovai juos papildė 1516 ir 1582 m. 1607 m. įsteigtas dominikonų vienuolynas (fundatorius burmistras Kristupas Steponis), 1615 m. pastatyta mūrinė bažnyčia.

1676 m. įsteigtas jėzuitų vienuolynas, pastatyta bažnyčia (hetmono Mykolo Paco rūpesčiu). 1648 m. iš dalies permūrytos ir nutinkuotos parapinės bažnyčios sienos, pastatytas frontonas, iš naujo suskliausti skliautai. 1655 m. bažnyčia apgriauta, iki 1674 m. suremontuota. Merkinės parapijai 1744 m. priklausė 66 kaimai abipus Nemuno. 1725–1773 m. veikė nepilnoji jėzuitų kolegija; 1774 m. ji atiteko dominikonams, kurie 1776 m. įsteigė mokyklą (veikė iki 1831 m. kaip apygardėlės mokykla).

1822 m. liepos 16 d. per miestelio gaisrą sudegė klebonija ir visos 3 katalikų bažnyčios (parapinė, dominikonų, jėzuitų). Po 1831 m. sukilimo 1832 m. uždaryto dominikonų vienuolyno bažnyčia perduota parapijai, vienuolyne įsikūrė policija ir pasienio sargyba. 1843 m. kunigas Kajetonas Aleknavičius savo lėšomis pastatė kleboniją (su parapijiečiais kalbėjo lietuviškai), 1856 m. bažnyčia šiek tiek perstatyta. 1884 m. pagal M. Strebeikos projektą pastatytas priebažnytis. Konstantinas Jagminas, Merkinėje vikaravęs 1890–1896 m., bažnyčioje pradėjo giedoti lietuviškai, organizavo lietuviškų knygų gabenimą iš Tilžės.

Kazimiero Ribikausko, Merkinėje klebonavusio 1911–1934 m., rūpesčiu 1912 m. dekoruotas bažnyčios vidus, pastatyta klebonija, atsisakyta lenkiškų pamaldų. Kiek vėliau vikaras M. Cijūnaitis su vargonininku Sčesnulevičiumi subūrė puikų lietuvišką chorą.1912–1914 m. veikė Lietuvos katalikų blaivybos skyrius skyrius, kuriam 1913 m. leista įsteigti biblioteką-skaityklą. 1913 m. įkurtas „Ryto“ draugijos skyrius. Po Pirmojo pasaulinio karo Merkinėje dirbo kompozitorius Teodoras Brzys ir dr. Juozas Bakšys. Juos iš Vilniaus už lietuvišką veiklą ištrėmė Vilniaus vyskupijos valdytojas prelatas K. Michalkevičius. T. Brazys Merkinės apylinkėse surinko lietuviškų dainų, kunigas daktaras J. Bakšys 1921 m. įsteigė progimnaziją ir buvo jos direktorius. Jis, 1924 m. gruodžio 17 d. dviem šūviais piktadarių sužeistas, 1925 m. sausio 7 d. mirė.

Po Antrojo pasaulinio karo Merkinėje klebonavo Zigmas Komaras, Sibiro tremtinys, Kaišiadoryse bolševikų nužudytas dekanas Andrius Juknevičius, nuo 1966 m. – Petras Laskauskas (1903–1988), (palaidotas šventoriuje). Bažnyčia 1930 m., po 1941 m. gaisro ir 1971–1972 m. remontuota.